近日，化学系副教授贾铁争课题组以 Chan-Lam 偶联反应为主要工具，致力于发展新颖高效的硫化学合成方法，取得两项重要研究进展，相关成果分别发表在学术期刊 Journal of the American Chemical Society 和 Nature Communications 上。

硫亚胺是亚砜的氮杂类似物，在有机合成与生物医药等领域发挥重要作用，已开发出多种硫亚胺小分子抑制剂药物或者农药。然而硫亚胺的合成方法高度依赖于硫醚的氧化亚胺化反应，面临官能团兼容性不佳等问题（图1A）。因此，开发具有普适性的硫亚胺合成策略仍然具有挑战性。

课题组采用化学稳定且易合成的次磺酰胺（R¹-S-NH-R²）为原料，通过在氮原子中引入羰基导向基团，可与 Cu(II) 催化剂形成能量更低、作用力更强的五元环过渡态，从而促进次磺酰胺的S-芳基化，最终获得硫亚胺产物，同时克服了传统 Chan-Lam 偶联的 C-N 键形成。该方法具有催化体系简单、反应条件温和以及官能团兼容性广等优势，通过与宾夕法尼亚大学 Kozlowski 课题组的理论计算合作发现，该反应的高化学选择性可能来源于转金属化过程，次磺酰胺的S原子、O原子与铜催化剂的鳌合配位是S-芳基化路径中转金属化过渡态能垒更低的关键。

该研究成果以“Synthesis of Sulfilimines Enabled by Copper-Catalyzed S‑Arylation of Sulfenamides”为题正式发表在化学旗舰杂志 Journal of the American Chemical Society 上。南科大与哈工大联培博士生梁庆金（实验部分）和宾大化学系博士生Lucille Wells（理论计算部分）为共同第一作者，贾铁争副教授和宾夕法尼亚大学化学系 Marisa Kozlowski 教授为论文共同通讯作者。南科大为论文第一单位。内蒙古大学访问硕士生韩铠名以及陈树峰教授都对该工作做出了重要贡献。

图1 硫亚胺的合成策略和本研究的概念设计以及主要挑战

在上述工作基础上，课题组进一步拓展了次磺酰胺的 Chan-Lam 偶联反应体系，克服了 Chan-Lam 偶联反应无需外加配体的传统局限，提出了外加配体调控化学选择性 Chan-Lam 偶联的新策略，成功开发出NH-次磺酰胺直接N-芳基化合成N-芳基次磺酰胺的新方法（图 2B，a），制备了N, N-双取代次磺酰胺这一类在橡胶工业以及药物化学中具有重要应用的化工原料。该方法具有条件简洁、反应步骤经济等优势，也可应用于次磺酰胺前药的直接修饰，展现出在药物化学中的应用潜力。通过与南科大化学系陶丽芝教授团队合作，研究团队利用顺磁共振光谱（EPR）技术对反应中催化剂的动态行为进行研究，揭示出 pybox 配体作用下次磺酰胺通过N原子与Cu之间的单配位模式；与宾夕法尼亚大学 Kozlowski 教授团队合作的理论计算表明，Pybox/Cu 催化体系下，N-芳基化在动力学和热力学上均是有利的，进一步表明了 Chan-Lam 偶联反应可以在配体调控下成为一种精准的合成策略。

该研究成果以“A combined experimental and computational study of ligand-controlled Chan-Lam coupling of sulfenamides”为题发表在 Nature Communications 上，内蒙古大学访问硕士生韩铠名和南科大硕士生刘红（实验部分），宾夕法尼亚大学化学系博士后 Madeline Rotella（理论计算部分）为共同第一作者，贾铁争副教授、宾夕法尼亚大学 Kozlowski 教授和内蒙古大学陈树峰教授为论文共同通讯作者。南科大为论文第一单位。南科大化学系陶丽芝副教授和硕士生徐泽宇也为该成果做出了重要贡献。

图2 次磺酰胺的合成策略和本研究的概念设计及潜在挑战

以上研究得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市科技创新委员会以及美国 NIH 等项目的大力支持。

论文链接：

1. https://doi.org/10.1021/jacs.2c12947

2. https://www.nature.com/articles/s41467-024-49089-0

供稿单位：化学系

通讯员：吴笑弟

主图：李佳慧

编辑：曾昱雯